KIZ-CUHK聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室趙暉團(tuán)隊(duì)與呂雪梅團(tuán)隊(duì)合作揭示母源H3K4me3調(diào)控爪蟾胚胎發(fā)育和生殖隔離新機(jī)制
2023.04.24物種形成是種群進(jìn)化成新的和獨(dú)特的物種的進(jìn)化過(guò)程，生殖隔離防止種間雜交，從而保持物種的穩(wěn)定。研究生殖隔離的調(diào)控機(jī)制是認(rèn)識(shí)物種形成的關(guān)鍵。然而種間雜交經(jīng)常導(dǎo)致雜交胚胎無(wú)活力和不能正常發(fā)育[1]，因此雜交中的遺傳不親和性導(dǎo)致的生殖隔離還沒(méi)有得到很好的理解。熱帶爪蟾(Xenopus tropicalis)和非洲爪蟾(X.laevis)是研究生殖隔離機(jī)制的理想模型。X. tropicalis的卵與X. laevis的精子受精產(chǎn)生的胚胎(te×ls) 無(wú)法完成原腸發(fā)育并致死; 然而，以X. laevis為母本雜交產(chǎn)生的胚胎(le×ts) 可以獲得形態(tài)正常的雜交個(gè)體(圖1)[2]，美國(guó)加州大學(xué)Rebecca Heald教授于2018年在Nature發(fā)文，發(fā)現(xiàn)了爪蟾雜交過(guò)程中te×ls染色體3L (ch3L)和4L (ch4L)的大片段DNA缺失，并指出父源染色體缺失是雜交胚胎致死和生殖隔離形成的關(guān)鍵原因[3]。
圖1. X. laevis與X. tropicalis雜交胚胎的不同命運(yùn)
2023年4月7日，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所-香港中文大學(xué)生物資源與疾病分子機(jī)理聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室趙暉教授團(tuán)隊(duì)與呂雪梅研究員團(tuán)隊(duì)在Science Advances在線發(fā)表了題為Modification of Maternally Defined H3K4me3 Regulates the Inviability of Interspecific Xenopus Hybrids的研究論文，作者利用這個(gè)獨(dú)特的種間雜交體系，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了H3K4me3修飾，通過(guò)P53信號(hào)通路調(diào)控胚胎早期發(fā)育，進(jìn)而決定種間隔離的新機(jī)制，提高了我們對(duì)于胚胎發(fā)育和物種進(jìn)化規(guī)律的認(rèn)知。
在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)DNA缺失是te×ls和le×ts胚胎發(fā)育過(guò)程中的一個(gè)普遍現(xiàn)象，在le×ts胚胎中同樣存在大量的小片段缺失。同時(shí)缺失區(qū)域基因的低表達(dá)可以得到其他兩組同源染色體的表達(dá)補(bǔ)償。此外，作者比較了te×ls與其母本X. tropicalis的轉(zhuǎn)錄差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)te×ls的Wnt信號(hào)通路顯著下調(diào)，而P53信號(hào)通路顯著上調(diào)(圖2)。這一發(fā)現(xiàn)與雜交種胚胎發(fā)育中的體軸的缺失、形態(tài)發(fā)生的失敗以及DNA損傷相一致。
圖2. te×ls雜交物種的Wnt與P53信號(hào)通路發(fā)生改變
X. laevis是異源四倍體，包含L和S兩個(gè)亞基因組。一些研究表明，表觀遺傳因素在調(diào)節(jié)亞基因組之間的平衡發(fā)揮著重要作用[4]。作者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，te×ls與其母本X. tropicalis具有極低的H3K4me3修飾，并隨著囊胚期到原腸期的轉(zhuǎn)化，H3K4me3修飾水平增加，與合子基因激活同步；然而X. laevis與le×ts胚胎本身具有很高的H3K4me3修飾水平，并在原腸期前逐步降低(圖3A-D)。這種異常高的母源H3K4me3修飾，在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，可能是X. laevis作為異源4倍體青蛙在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中，為平衡異源基因組和基因重組丟失而建立的獨(dú)特的表觀遺傳修飾機(jī)制[5]。作者同時(shí)也發(fā)現(xiàn)H3K4me3調(diào)控Mdm2基因表達(dá)，抑制P53信號(hào)通路激活；反交胚胎因缺乏H3K4me3修飾，使得基因組穩(wěn)態(tài)被打破，導(dǎo)致DNA缺失引發(fā)P53信號(hào)通路異常激活和發(fā)育停滯。并且過(guò)表達(dá)Mdm2以抑制P53信號(hào)通路或通過(guò)提高H3K4me3修飾水平，都可以在一定程度上延長(zhǎng)雜交胚胎發(fā)育階段，將發(fā)育過(guò)程從原腸期延續(xù)到神經(jīng)胚(圖3E)。
圖3. H3K4me3修飾通過(guò)P53信號(hào)通路調(diào)控生殖隔離機(jī)制
綜上所述，本研究利用兩種爪蟾的獨(dú)特的種間雜交體系，進(jìn)一步探討了種間雜交中染色質(zhì)不親和性的機(jī)制。該研究強(qiáng)調(diào)了母系定義的H3K4me3修飾，通過(guò)P53信號(hào)通路調(diào)控胚胎早期發(fā)育，在生殖隔離和維持雜交種亞基因組平衡的重要性(圖3F)。研究非洲爪蟾雜交種并破譯物種形成的機(jī)制將加深我們對(duì)生殖隔離、物種進(jìn)化和調(diào)節(jié)早期胚胎發(fā)育表觀遺傳修飾的理解。
廣州醫(yī)科大學(xué)生科院龍琪副教授和中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所博士生閆凱為共同第一作者，香港中文大學(xué)趙暉教授與中科院昆明動(dòng)物研究所呂雪梅研究員為共同通訊作者。該項(xiàng)目得到科技部重點(diǎn)研究計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、西部之光、廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。
原文鏈接：DOI: 10.1126/sciadv.add8343
參考文獻(xiàn)：
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[2] P. Narbonne, D. E. Simpson, and J. B. Gurdon, "Deficient induction response in a Xenopus nucleocytoplasmic hybrid,"PLoS Biol, vol. 9, no. 11, p. e1001197, Nov 2011, doi: 10.1371/journal.pbio.1001197.
[3] R. Gibeaux et al., "Paternal chromosome loss and metabolic crisis contribute to hybrid inviability in Xenopus," Nature, vol. 553, no. 7688, pp. 337-341, Jan 18 2018, doi: 10.1038/nature25188.
[4] D. M. Elurbe et al., "Regulatory remodeling in the allo-tetraploid frog Xenopus laevis,"Genome Biol, vol. 18, no. 1, p. 198, Oct 24 2017, doi: 10.1186/s13059-017-1335-7.
[5] A. M. Session et al., "Genome evolution in the allotetraploid frog Xenopus laevis,"Nature, vol. 538, no. 7625, pp. 336-343, Oct 20 2016, doi: 10.1038/nature19840.
