Science：揭示人類順式調(diào)控元件和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)在哺乳動(dòng)物中的進(jìn)化景觀
2023.05.11包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物實(shí)現(xiàn)了高度的機(jī)體復(fù)雜性，這主要是由于它們的蛋白是如何被調(diào)控的；表征人類基因組的調(diào)控景觀是現(xiàn)代生物學(xué)的一個(gè)長期目標(biāo)。當(dāng)前的方法測量全基因組的生化信號，包括染色質(zhì)可及性、組蛋白修飾、DNA甲基化和大約1600種轉(zhuǎn)錄因子在人類基因組中的結(jié)合。利用這些方法，ENCODE聯(lián)盟確定了近一百萬個(gè)候選順式調(diào)控元件（cis-regulatory element, cCRE）。另一種方法是利用進(jìn)化保守性來確定潛在的調(diào)控區(qū)域。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員將這些方法結(jié)合起來，研究不同功能類別的調(diào)控元件如何應(yīng)對進(jìn)化壓力。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年4月28日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Mammalian evolution of human cis-regulatory elements and transcription factor binding sites”。
cCRE往往是保守的，而不同類別的cCRE表現(xiàn)出不同程度的保守性，這表明了有趣的進(jìn)化動(dòng)態(tài)。這些作者利用Zoonomia項(xiàng)目（Zoonomia project）開發(fā)的工具---胎盤哺乳動(dòng)物的進(jìn)化限制（evolutionary constraint）和無參考基因組的241種哺乳動(dòng)物的基因組比對---對胎盤哺乳動(dòng)物的進(jìn)化動(dòng)態(tài)進(jìn)行了研究。他們確定了在哺乳動(dòng)物譜系中保守的人類cCRE和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)（transcription factor binding site, TFBS），表征了cCRE和TFBS的進(jìn)化歷史，并確定了它們增加和減少背后的驅(qū)動(dòng)力，此外還利用生化和表觀基因組學(xué)數(shù)據(jù)，評估了保守的cCRE和TFBS在人類和其他哺乳動(dòng)物中是否可能具有功能性。
這些作者探索了從表觀基因組學(xué)數(shù)據(jù)中獲得的ENCODE cCRE和從染色質(zhì)免疫沉淀數(shù)據(jù)中獲得的367種轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物調(diào)控元件的保護(hù)性圖譜：一端是高度保守的cCRE和進(jìn)化受限的TFBS，另一端是靈長類動(dòng)物特有的與轉(zhuǎn)座因子（transposable element）重疊的cCRE和TFBSs。保守性的調(diào)控元件主要位于在基本細(xì)胞過程（代謝、發(fā)育）中起作用的基因附近，并且在其他哺乳動(dòng)物的基因組中往往具有功能性，而不存在進(jìn)化限制的調(diào)控元件位于涉及與環(huán)境相互作用的基因附近。
人類調(diào)節(jié)景觀的哺乳動(dòng)物進(jìn)化。圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.abn7930。
這些作者在哺乳動(dòng)物的進(jìn)化限制下確定了約43.9萬個(gè)深度保守的cCRE（占cCRE的47.5%，占人類基因組的4%）和200萬個(gè)TFBS（占人類基因組的0.8%）。利用69項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究，他們發(fā)現(xiàn)保守的cCRE和進(jìn)化受限的TFBS實(shí)現(xiàn)了高遺傳性富集，證明了它們在人類遺傳變異的功能解釋方面的有用性。
與此同時(shí)，超過85%的靈長類特異性TFBS---占所有TFBSs的20%以上---來源于轉(zhuǎn)座因子。系統(tǒng)發(fā)育分析顯示，在靈長類動(dòng)物的基因組中，有數(shù)量驚人的TFBS集群共享存在和缺失模式，并在特定的轉(zhuǎn)座因子家族中富集，表明在靈長類動(dòng)物進(jìn)化過程中，多波轉(zhuǎn)座因子插入擴(kuò)散了這些TFBS。
綜上所述，這些作者繪制了胎盤哺乳動(dòng)物中cCRE和TFBS的進(jìn)化圖譜，確定了哺乳動(dòng)物譜系中純化選擇（purifying selection）下的調(diào)控元件亞群。這些調(diào)控元件在與多種復(fù)雜性狀相關(guān)的人類遺傳變異中高度富集，其遺傳性富集是由哺乳動(dòng)物和靈長類動(dòng)物在進(jìn)化限制下的核苷酸貢獻(xiàn)的。
參考資料：
Gregory Andrews et al. Mammalian evolution of human cis-regulatory elements and transcription factor binding sites. Science, 2023, doi:10.1126/science.abn7930.
